曹濟民教授和周鑫教授團隊在《International Journal of Biological Macromolecules》發(fā)文
稿件來源:細胞生理學(xué)省部共建教育部重點實驗室 發(fā)布時間:2023-11-01 點擊次數(shù):
近日，我校細胞生理學(xué)教育部重點實驗室曹濟民教授和周鑫教授團隊的最新研究成果《Crystal structure of mRNA cap (guanine-N7) methyltransferase E12 subunit from monkeypox virus and discovery of its inhibitors》（猴痘病毒mRNA(鳥嘌呤- N7)甲基轉(zhuǎn)移酶E12亞基的晶體結(jié)構(gòu)及其抑制劑的發(fā)現(xiàn)）發(fā)表于國際著名期刊《International Journal of Biological Macromolecules》（2023 Oct 20; 253(Pt 8):127565. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.127565）（中科院一區(qū)top期刊，影響因子8.2）。重點實驗室青年教師王德平、2022級博士研究生趙蓉為本文共同第一作者，曹濟民教授和周鑫教授為共同通訊作者。
猴痘是由猴痘病毒（MPXV）引起的人獸共患病。既往猴痘主要流行于中非與西非地區(qū)。目前，全球已有111個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)猴痘病例。我國內(nèi)地于2022年9月發(fā)現(xiàn)首例猴痘病例，并且自2023年5月以來，猴痘確診病例逐漸增加。據(jù)中疾控公布的猴痘疫情監(jiān)測報告，到目前為止，我國多個省份猴痘病例累計已超過千例。然而，MPXV的預(yù)防和治療方法仍然有限。
MPXV 屬于雙鏈DNA病毒，其轉(zhuǎn)錄的mRNA需要有甲基化的鳥嘌呤帽才能保證病毒的復(fù)制和存活。而N7甲基轉(zhuǎn)移酶（N7-MTase）是甲基化mRNA使其形成Cap 0帽子的酶，該酶由兩個亞基E1 CTD和E12組成。這種特殊的異二聚體結(jié)構(gòu)形成N7-MTase只存在于痘病毒中。
MPXV N7-MTase的加帽機制及篩選出的抑制劑
本研究以2.16 ?的高分辨率解析了E12的晶體結(jié)構(gòu)，并將MPXV中E1CTD同源的痘苗病毒（VACV）的D1CTD亞基與E12對接，并在它們的相互作用界面上發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵氨基酸殘基。通過靶向這些氨基酸殘基進行藥物篩選，發(fā)現(xiàn)了多個潛在的MPXV抑制劑，為MPXV的治療研究提供了有力支持。
MPXV的E12亞基與6種篩選出的抑制劑的結(jié)合模式
本研究通過對MPXV的N7-MTase的E12甲基蛋白結(jié)構(gòu)的解析，首次篩選出了針對MPXV的多個潛在抑制劑。此外，以往針其它病毒N7-MTase篩選的抗病毒抑制劑基本靶向其SAM結(jié)合位點，而本研究首次通過靶向MPXV的E1CTD與E12相互作用界面篩選針對甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，這為MPXV乃至整個痘病毒屬的藥物發(fā)現(xiàn)提供新思路和策略。該論文是我校猴痘病毒蛋白結(jié)構(gòu)及相關(guān)抗病毒藥物研究的首篇論文。
（圖文/封啟龍）
