Martin Birchall（左）、Paolo Macchiarini （右2）與合作者，2010年完成首例兒童干細(xì)胞氣管移植后合影。圖片來(lái)源：PA IMAGES

但是，Macchiarini的工作原理——用病人自體干細(xì)胞“播種”一個(gè)支架，以便再生一個(gè)健康的、功能正常的器官——仍然值得在病人身上進(jìn)行測(cè)試嗎？這是英國(guó)科學(xué)家面臨的問(wèn)題，在這一丑聞發(fā)生后，他們計(jì)劃進(jìn)行兩項(xiàng)基于干細(xì)胞的喉部和氣管移植的試驗(yàn)因Macchiarini丑聞而被擱淺。

這兩個(gè)項(xiàng)目的主導(dǎo)者均是Macchiarini曾經(jīng)的合作者、倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）喉科醫(yī)生Martin Birchall。2年前，他從英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)獲得了批準(zhǔn)，并從該國(guó)資助機(jī)構(gòu)獲得了近500萬(wàn)英鎊的資金。去年的一項(xiàng)獨(dú)立調(diào)查得出結(jié)論，沒(méi)有理由取消這些試驗(yàn)，UCL表示將可以繼續(xù)進(jìn)行研究。

但是一些科學(xué)家說(shuō)，這些研究類(lèi)似Macchiarini的手術(shù)，證據(jù)不足，可能會(huì)對(duì)病人造成傷害。在2017年11月，英國(guó)利物浦大學(xué)細(xì)胞和分子生物學(xué)家Patricia Murray和生物化學(xué)家Rapha?l Lévy向英國(guó)議會(huì)科學(xué)技術(shù)委員會(huì)提交了一份詳細(xì)的投訴。該委員會(huì)正在就這些項(xiàng)目的學(xué)術(shù)誠(chéng)信進(jìn)行調(diào)查。2018年1月，他們還進(jìn)行了第二次提交。

“我很希望看到這些試驗(yàn)完全被取消。”Murray說(shuō)。比利時(shí)魯汶天主教大學(xué)頭頸外科醫(yī)生Pierre Delaere也是如此，他在Macchiarini丑聞爆出之前就對(duì)氣管移植進(jìn)行了猛烈批評(píng)。

Birchall沒(méi)有回應(yīng)這些指責(zé)，而UCL已向議會(huì)提交了一份回應(yīng)，但表示在調(diào)查完成前無(wú)法回答這些問(wèn)題。

氣管移植騙局

在研究中，研究人員從捐獻(xiàn)者身上取出喉或氣管，用洗滌劑和酶將表面細(xì)胞移除，隨后將患者自身的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞種到捐贈(zèng)者的氣管表面，最后移植到患者身上。

Birchall和Macchiarini對(duì)患者實(shí)施氣管移植手術(shù)始于2008年。他們用干細(xì)胞移植的方法對(duì)一名患者實(shí)施手術(shù)，替換了患者連接氣管和肺的一根細(xì)支氣管，這是全球首例組織工程氣管移植。

2010年，Macchiarini來(lái)到KI擔(dān)任客座教授，但Macchiarini和Birchall由于存在專(zhuān)利沖突分道揚(yáng)鑣。

之后，Macchiarini對(duì)其他十幾個(gè)病人進(jìn)行了手術(shù)，但2011年，Macchiarini發(fā)明了一種聚合物材料替換之前從捐贈(zèng)者身上獲得氣管，這被認(rèn)為可避免漫長(zhǎng)的供體等待。這是全球首例完全“成長(zhǎng)”于實(shí)驗(yàn)室中的人造氣管，在醫(yī)學(xué)界被認(rèn)為具有里程碑意義。

當(dāng)時(shí)這些手術(shù)被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的巨大突破，但隨后有6名患者死亡。2014年，Macchiarini在KI的若干名同事對(duì)其發(fā)表的這項(xiàng)技術(shù)取得成功的描述提出了質(zhì)疑，最終導(dǎo)致對(duì)事件展開(kāi)學(xué)術(shù)不端調(diào)查。隨后，電視紀(jì)錄片和隨后的媒體關(guān)注揭示了接受人工器官移植的首位患者以及該技術(shù)相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的新信息，并質(zhì)疑了Macchiarini的學(xué)術(shù)誠(chéng)信。

KI邀請(qǐng)瑞典中央倫理審查委員會(huì)外部專(zhuān)家組對(duì)Macchiarini論文進(jìn)行審核。結(jié)果顯示，這些論文描述的患者病情比實(shí)際情況要好得多，其中一篇文章還聲稱(chēng)，該手術(shù)已經(jīng)得到了道德委員會(huì)的批準(zhǔn)，但實(shí)際并沒(méi)有。最終，Macchiarini被解雇。

實(shí)際上，這些手術(shù)都是在“同情使用”指導(dǎo)下進(jìn)行的，該指南允許醫(yī)生在沒(méi)有其他選擇的情況下，對(duì)患有嚴(yán)重或危及生命的疾病的患者進(jìn)行未經(jīng)測(cè)試的治療。

殃及池魚(yú)

而Macchiarini丑聞使得Birchall有2個(gè)已獲批準(zhǔn)和資助的研究擱淺。項(xiàng)目之一“INSPIRE”由UCL和再生醫(yī)學(xué)公司Videregen合作，將招募4名患有氣管縮小或者軟化的志愿者。另一項(xiàng)名為“RegenVox”的研究則要招募10名在喉頭有類(lèi)似缺點(diǎn)的志愿者。之后，UCL和Videregen公司還計(jì)劃將項(xiàng)目擴(kuò)大成包含48名患者的整個(gè)歐洲范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)，并于2015年獲得了歐洲“地平線(xiàn)2020計(jì)劃”680萬(wàn)英鎊的資助。

Delaere長(zhǎng)期以來(lái)一直聲稱(chēng)，并沒(méi)有證據(jù)證明干細(xì)胞能夠在去細(xì)胞或聚合物氣管上長(zhǎng)成新的組織，稱(chēng)這種做法是“完全不切實(shí)際的想法”。2015年，他就向倫敦大學(xué)學(xué)院、KI，以及2家科學(xué)期刊遞交了一份長(zhǎng)達(dá)8頁(yè)的文件，指控Macchiarini和Birchall的行為，稱(chēng)這兩個(gè)人是“醫(yī)學(xué)史上最大的謊言”。

而Murray和Lévy遞交的意見(jiàn)書(shū)重復(fù)了Delaere此前的擔(dān)憂(yōu)，并增加了另一些指責(zé)。他們稱(chēng)，5例“同情使用”的病例表明手術(shù)并無(wú)效果，且不安全。其中2名患者的移植氣管塌陷了，1名隨后很快死亡了，另1名進(jìn)一步手術(shù)后的幾個(gè)月之后也死亡了。根據(jù)倫敦大學(xué)2017年的調(diào)查，以及BBC針對(duì)1名患者的紀(jì)錄片顯示，沒(méi)有一名患者在移植之前是處于即將失去生命的緊急情況中。

他們兩人還提到，Birchall團(tuán)隊(duì)向資助機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門(mén)提供了不準(zhǔn)確的患者描述。例如，他們?cè)谙蛴?guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)的一份申請(qǐng)中寫(xiě)道，他們的一名患者“死亡因素和移植不相關(guān)”，但在干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的最新一個(gè)病例研究中，該團(tuán)隊(duì)又總結(jié)這一死亡或許和移植失敗有關(guān)。

Murray和Lévy還表示，這一手術(shù)背后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也是一個(gè)問(wèn)題。一篇研究這種治療手段在豬身上效果如何的關(guān)鍵論文提供了“不充分的證據(jù)”。他們還提到，有兩篇獨(dú)立論文似乎用了相同的圖片展示移植喉頭，盡管這兩篇論文描述的是截然不同的手術(shù)。Murray說(shuō)，他們已經(jīng)將該事件作為學(xué)術(shù)不端告知了UCL，學(xué)校告訴他們會(huì)進(jìn)行調(diào)查。

Murray和Lévy還稱(chēng)，Birchall關(guān)于干細(xì)胞的一些陳述經(jīng)?；ハ嗝?。他在一些文件中稱(chēng)會(huì)長(zhǎng)出新的軟骨，但有時(shí)候又承認(rèn)“沒(méi)有軟骨再生的證據(jù)”。

UCL給科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的回應(yīng)是，死亡的病人也會(huì)在沒(méi)有治療的情況下死去，而移植給他們提供了一個(gè)活得更久的機(jī)會(huì)。UCL表示，目前5名患者中有3人存活下來(lái)，支持了正式臨床試驗(yàn)。在介紹新技術(shù)的時(shí)候，該校寫(xiě)道，“第一次嘗試很難事事完美。人造組織的引入也不例外。”至于動(dòng)物研究，UCL并沒(méi)有回答Murray和Lévy提出的許多問(wèn)題。但該校說(shuō)，研究人員“已經(jīng)盡其所能地展示對(duì)動(dòng)物的安全性和有效性”。

前景不明

其他科學(xué)家說(shuō)，在這類(lèi)移植中，干細(xì)胞的影響還沒(méi)有定論?！霸谶@點(diǎn)上，種子細(xì)胞的影響還不清楚?！泵绹?guó)俄亥俄州立大學(xué)兒科耳鼻喉科專(zhuān)家Tendy Chiang說(shuō)。

澳大利亞悉尼皇家王子阿爾弗雷德醫(yī)院臨床血液學(xué)家和病理學(xué)家John Rasko也指出，英國(guó)資助機(jī)構(gòu)對(duì)干細(xì)胞治療研究“十分熱情”。但是，考慮到批評(píng)者提出的問(wèn)題，“現(xiàn)在對(duì)Birchall和其他人的試驗(yàn)進(jìn)行大量的投資是值得關(guān)注的，我只是不明白，為什么在明確的證據(jù)被證實(shí)之前，就如此匆忙進(jìn)行這些試驗(yàn)?！彼f(shuō)。

據(jù)報(bào)道，科學(xué)技術(shù)委員會(huì)在接下來(lái)的幾個(gè)月內(nèi)可能會(huì)公布相關(guān)報(bào)告，不過(guò)看起來(lái)并不太可能對(duì)Birchall的實(shí)驗(yàn)下任何定論。內(nèi)部消息透露，該委員會(huì)目的是調(diào)查學(xué)術(shù)不端的指控，而非其他特定情況。

因此，這兩項(xiàng)研究未來(lái)如何目前并不清晰。在UCL 2017年的調(diào)查之后，INSPIRE項(xiàng)目決定進(jìn)行進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)估之后，該項(xiàng)目的資助者英國(guó)細(xì)胞和基因療法彈射中心的發(fā)言人表示，他們決定“收集更多的數(shù)據(jù)，如果監(jiān)管和道德方面的專(zhuān)家意見(jiàn)會(huì)支持，我們會(huì)建議重啟試驗(yàn)”。至于RegenVox項(xiàng)目，該校則沒(méi)有對(duì)回應(yīng)任何問(wèn)題，該項(xiàng)目目前仍?huà)煸趯W(xué)校網(wǎng)站上。

但Murray說(shuō)，Macchiarini和Birchall都對(duì)干細(xì)胞寄予厚望。這種成功氛圍使得即使是受人尊敬的機(jī)構(gòu)和資助人也會(huì)對(duì)研究的潛在缺陷視而不見(jiàn)。（張章編譯）

參考資料：

《科學(xué)》相關(guān)報(bào)道：Two controversial stem cell trials could harm patients, critics say