今天美國生物技術公司Sangamo公布了其Hunter氏癥（也稱MPS II）體內(nèi)基因編輯療法SB-913的早期數(shù)據(jù)。兩位低劑量患者沒有什么應答，但兩位中劑量患者使用SB-913 16周后糖胺聚糖（GAGs）水平有顯著下降（尿GAG下降51%，硫酸皮膚素下降32%，硫酸類肝素下降61%）。但在外周血中沒有檢測到該基因表達的酶（IDS），Sangamo說GAGs下降足以說明IDS基因被修復，IDS沒檢測到一是現(xiàn)在檢測方法不夠靈敏、二是IDS可能合成了但被需要組織快速吸收。不過投資者沒有這樣樂觀，今天Sangamo股票下滑24%。

藥源解析

Hunter氏癥是溶酶體儲存疾病之一，是一種罕見遺傳疾病，發(fā)病率在十萬分之一左右。病人因為IDS基因變異而無法降解復雜多糖，導致這些物質(zhì)在多種組織蓄積?，F(xiàn)在的酶替代療法如沙爾的Elaprase只適合輕度病人、也只能改善部分癥狀?，F(xiàn)在Elaprase是靜脈給藥，但因為酶無法通過血腦屏障所以最嚴重的中樞癥狀無法改善。即使可以做到直接在中樞給藥也將使用非常不方便，去年上市的CLN2酶替換藥物Brineura需要每兩周在無菌環(huán)境輸入一次藥物到腦脊液，每次要4、5個小時。AAV遞送的SMA基因療法顯示可以部分進入中樞，所以和酶替代療法比是個可能優(yōu)勢。另外基因療法不需要象Elaprase一樣每周注射一次，也是優(yōu)勢。

當然要把這些理想變成現(xiàn)實還不是件容易的事。SB-913并非傳統(tǒng)基因療法，而是基因編輯，即可以選擇性把治療基因插入到目標染色體部位，這可以降低基因療法的插入變異風險。嚴格講SB-913也不是真正的基因編輯，因為這個技術并非只修改變異堿基、而是利用一種叫做ZFN的核酸酶切斷DNA然后提供一整條IDS供體基因，后者在基因修復中可能編入染色體。今年出由三位華人成立的基因編輯公司Beam在開發(fā)單堿基修復療法。

Sangamo這個叫做CHAMPIIONS的試驗去年11月招募第一位病人，是體內(nèi)基因編輯技術的一個里程碑。今天這些數(shù)據(jù)可算是喜憂參半，看到GAGs下降確實是好事、但IDS水平根本檢測不到、又沒有其它方法可評價基因編輯效率是個嚴重問題。這些患者在使用SB-913同時還在使用酶替換療法，令結果更加難以解釋。如果SB913真有效那么患者停止酶替換療法也應該GAGs水平下降，但專家說只有IDS水平達到正常50%以上才會冒這個風險。除了今天公布的中、低劑量數(shù)據(jù)，他們現(xiàn)在已完成高劑量組的病人招募，希望高劑量組的IDS水平能夠達到足夠停止酶替換療法的水平以概念驗證這個技術。

SB913作為先行者如果能建立這類療法的開發(fā)路徑，其它基因編輯技術也可以受益。CRISPR比ZFN更加簡單易行，可能更有效擴大基因編輯技術的適應癥范圍。另一個比較成熟技術是在體外CAR-T基因編輯常用的TALEN。這些技術本質(zhì)上與小分子蛋白降解技術PROTAC有一定相似之處，都是通過靶向分子拉近酶與底物的空間距離，當然PROTAC是利用內(nèi)源性E3鏈接酶。這些技術是真正的黑科技，與阿司匹林這種療效廣泛但用了100多年我們還不知怎么改進的藥物完全不同。這種自下而上的設計雖然依賴我們對生物過程的了解，但更可控。阿司匹林雖然不要任何生物學知識，但完全是靠天吃飯，當然更現(xiàn)代化的篩選技術可以增加走云的機會?，F(xiàn)在制藥業(yè)還處于初級階段、要兩條腿走路，這兩個模式都有很多工作需要做。