非人靈長類實驗動物
非人靈長類動物作為人類“近親”，在醫(yī)學研究中扮演著重要角色。它們幫助我們解開了許多科學難題，不僅是我們醫(yī)學研究中的寶貴資源，也是我們探索生命奧秘的伙伴。
非人靈長類動物概況
1、定義
指除人類以外的靈長類動物，屬于哺乳綱、靈長目。靈長目下分猿猴亞目和猿亞目。猿亞目按分布規(guī)律可分為新大陸猴和舊大陸猴兩類。
全世界目前生存有16科74屬423種658亞種的非人靈長類動物，遍布于全球92個國家和地區(qū)。
中國非人靈長類動物分布有4科8屬24種共45亞種，約為世界非人靈長類物種的10%，是世界上少數(shù)幾個靈長類動物分布十分豐富的國家之一。
2、分類
非人靈長類動物(Non-Human Primates, NHPs）指除人類以外的靈長類動物，屬于哺乳綱、靈長目。靈長目下分猿猴亞目和猿亞目。猿亞目按分布規(guī)律可分為新大陸猴和舊大陸猴兩類。
3、分布
全世界目前有16科74屬423種658種/亞種的非人靈長類動物，遍布于全球92個國家和地區(qū)，主要分布在巴西、馬達加斯加、印度尼西亞、剛果、中國、秘魯、喀麥隆、坦桑尼亞、哥倫比亞、馬來西亞、印度等地。中國非人靈長類動物分布有4科8屬24種共45亞種，約為世界非人靈長類物種的10%，是世界上少數(shù)幾個靈長類動物分布十分豐富的國家之一。我國常用的非人靈長類實驗動物有：獼猴、食蟹猴、藏酋猴、平頂猴、普通狨猴、紅面猴、非洲綠猴等。其中以獼猴和食蟹猴數(shù)量最多最為常用。（數(shù)據(jù)信息來源于四川省實驗動物資源共享與服務平臺）
在國家非靈長類實驗動物資源庫（https://nhp.kiz.ac.cn/）官方平臺可以檢索到關于一些常用非靈長類動物的樣本信息，以及建立好的疾病動物模型數(shù)據(jù)信息。
我國常用的非人靈長類實驗動物有：獼猴、食蟹猴、藏酋猴、平頂猴、普通狨猴、紅面猴、非洲綠猴等。其中以獼猴和食蟹猴的數(shù)量最多最為常用。
生物學特性
非人靈長類實驗動物是人類近親，與人類的遺傳物質(zhì)有75%～98.5%的同源性，其疾病發(fā)展過程、臨床癥狀及發(fā)病機制與人類也具有相似性。在組織結構、神經(jīng)系統(tǒng)、生理和代謝功能等生物學特征方面也同人類相似，并且具有高級視覺系統(tǒng)。
1.猴為雜食性動物。
2.有較發(fā)達的智力和神經(jīng)控制。能用手操縱工具。
3.具有一般哺乳動物的共同特征。
4.不能體內(nèi)合成Vc，需從食物中攝取。
5.兩頰有頰囊，可貯存食物。
6.血型分兩類。一類同人的A、B、O和Rh型相同，另一類是獼猴屬特有的。
7.性成熟雄性3歲，雌性2歲，性周期28(21～35)天。適配年齡，雄性4.5歲，雌性3.5歲，壽命為20～30年。染色體21對。
因此，理論上來講，相比其他實驗動物，非人靈長類實驗動物模型在解決人類疾病，特別是腦功能相關疾病的發(fā)病機理、疾病防治、藥物有效性和安全性評價等方面都具有獨特優(yōu)勢。
在生物醫(yī)學中的應用
非人靈長類動物作為人的替身，在醫(yī)學研究中扮演著重要角色，它們幫助我們解開了許多科學難題。在闡明靈長類社會演化、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、埃博拉等領域的疾病機理，預防診斷，藥物治療有效性和安全性方面都具有重大意義。
1、靈長類社會演化之謎
靈長類動物具有復雜而多樣的社會結構，是什么樣的驅(qū)動力塑造了這種差異？《科學》(Science)雜志同期發(fā)表了西北大學金絲猴研究團隊最新研究成果《寒冷適應促進了亞洲葉猴社會系統(tǒng)的演化》[1]和《系統(tǒng)基因組學研究為靈長類動物進化提供新見解》[2]。該成果首次系統(tǒng)性地揭示了靈長類社會演化之謎，揭示了靈長類基因組演化歷史和表型適應性的遺傳機制。
2、神經(jīng)退行性疾病
人口老齡化成為世界面臨的巨大挑戰(zhàn)。越來越多的老年人罹患神經(jīng)退行性疾病，包括老年癡呆，帕金森病，亨廷頓疾病和肌萎縮側(cè)索硬化癥等。研究人員一直在尋找神經(jīng)退行性疾病的病理機制，以便能發(fā)現(xiàn)有效的治療靶點。然而，基于基因修飾小鼠模型并不能完全模擬病人腦組織中典型神經(jīng)細胞死亡特性，限制了對疾病病理的深入研究。李曉江和殷鵬團隊通過比較TDP-43基因敲除下的食蟹猴和小鼠模型，揭示了非人靈長類猴腦中TDP-43缺失通過抑制E3泛素連接酶PJA1介導神經(jīng)毒性的作用[3]。
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是全球第二大神經(jīng)退行性疾病，在65歲以上的中老年人群中患病率約為2%。絕大多數(shù)PD病人屬于散發(fā)性PD，也有約10%的PD患者是由于基因突變而致病?？紤]到非人靈長類模型與人類更為接近，暨南大學粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院楊偉莉、李世華及李曉江團隊利用CRISPR/Cas9技術建立了不同年齡的Parkin缺失猴模型,成功模擬了PD病人腦中的重要病理特征。這與Parkin敲除的小鼠模型及豬模型無法模擬PD病人腦中神經(jīng)細胞退變死亡的重要病理形成鮮明對比，提示利用非人靈長類動物模型研究Parkin功能的重要性和必要性[4]。
3、腫瘤疾病動物模型
肝癌以其極高的死亡率和極短的生存率“榮獲”癌中之王的稱號。目前在鼠身上開發(fā)的治療方法不盡人意，尋找一種最能模擬人類肝癌的疾病動物模型，以驗證抗癌新技術新藥物高效轉(zhuǎn)化醫(yī)學平臺已經(jīng)成為當務之急。趙永祥教授團隊[5]在彩超引導下經(jīng)肝門靜脈將CRISPR/Cas9系統(tǒng)導入食蟹猴的肝臟，實現(xiàn)直接對肝細胞的抑癌基因Pten和p53進行快速精準編輯，系統(tǒng)高效地構建體內(nèi)原位基因編輯原發(fā)及轉(zhuǎn)移肝癌猴模型，為深入研究肝癌等惡性腫瘤病理機制、探索有效治療干預方法提供了重要技術平臺。
暨南大學閆森及涂著池研究團隊[6]提出了一種使用CBE4max系統(tǒng)使IL2RG和RAG1基因失活來構建免疫缺陷猴模型的方法。經(jīng)過堿基編輯的猴子表現(xiàn)出嚴重受損的免疫系統(tǒng)，其特征是淋巴細胞減少、淋巴樣器官萎縮和成熟T細胞缺乏。該模型具有使用CBE4max系統(tǒng)促進腫瘤生長的能力。這些免疫缺陷猴子顯示出作為推進生物醫(yī)學和轉(zhuǎn)化研究的寶貴工具的巨大潛力。
4、埃博拉病毒感染的診斷及預防
埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）又譯作伊波拉病毒，是一種十分罕見的病毒，于1976年在蘇丹南部和剛果（金）（舊稱扎伊爾）的埃博拉河地區(qū)發(fā)現(xiàn)，是一種能引起人類和其他靈長類動物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒。
由于在多個非洲國家正在采用大規(guī)模疫苗接種來減少反復出現(xiàn)的埃博拉病毒流行，因此，通過鑒別血清診斷試驗區(qū)分疫苗誘導的抗體和自然感染誘導的抗體對于準確檢測埃博拉病毒感染至關重要。Supriya Ravichandran[7]等用11只食蟹猴分別檢測接種疫苗前(Pre-Vac)、接種疫苗后（Post-Vac）或EBOV攻擊后（Post-EBOV）的縱向血清樣本，開發(fā)出一種新的“EBOV”簡單而靈敏的血清診斷檢測方法，可以特異性地區(qū)分自然感染的埃博拉病毒和疫苗誘導免疫的埃博拉病毒。
在一項新的研究中，來自美國國家衛(wèi)生研究院的研究團隊在已獲許可的埃博拉病毒（EBOV）疫苗的基礎上，成功開發(fā)了一種針對蘇丹型埃博拉病毒（Sudan virus, SUDV）的疫苗。這種稱為VSV-SUDV的新型疫苗可以完全保護食蟹猴免受致命的SUDV攻擊[8]。
[1] QI X G, WU J, ZHAO L, et al. Adaptations to a cold climate promoted social evolution in Asian colobine primates [J]. Science (New York, NY), 2023, 380(6648): eabl8621.
[2] SHAO Y, ZHOU L, LI F, et al. Phylogenomic analyses provide insights into primate evolution [J]. Science (New York, NY), 2023, 380(6648): 913-24.
[3] ZHU L, DENG F, BAI D, et al. Loss of TDP-43 mediates severe neurotoxicity by suppressing PJA1 gene transcription in the monkey brain [J]. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 2024, 81(1): 16.
[4] HAN R, WANG Q, XIONG X, et al. Deficiency of parkin causes neurodegeneration and accumulation of pathological α-synuclein in monkey models [J]. The Journal of clinical investigation, 2024, 134(20).
[5] ZHONG L, HUANG Y, HE J, et al. Generation of in situ CRISPR-mediated primary and metastatic cancer from monkey liver [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2021, 6(1): 411.[6] ZHENG X, HUANG C, LIN Y, et al. Generation of inactivated IL2RG and RAG1 monkeys with severe combined immunodeficiency using base editing [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 327.
[7] RAVICHANDRAN S, KHURANA S. Ebola-Detect: A differential serodiagnostic assay for Ebola virus infections and surveillance in the presence of vaccine-induced antibodies [J]. EBioMedicine, 2022, 82: 104186.
[8] MARZI A, FLETCHER P, FELDMANN F, et al. Species-specific immunogenicity and protective efficacy of a vesicular stomatitis virus-based Sudan virus vaccine: a challenge study in macaques [J]. The Lancet Microbe, 2023, 4(3): e171-e8.
